D’où vient l’expression « exercice en pilule » ?

Des titres de presse. Les chercheurs parlent plutôt de « mimétique de l’exercice », une catégorie de composés étudiés depuis une quinzaine d’années.

L’idée de trouver une molécule qui reproduise une partie des effets de l’entraînement n’est pas neuve. Dès la fin des années 2000, des composés agissant sur d’autres cibles (comme la voie AMPK) avaient été qualifiés de « mimétiques de l’exercice ». Lorsque l’équipe de Thomas Burris a publié ses travaux sur le SLU-PP-332 en 2023, la formule « exercise in a pill » a fait le tour des médias. Elle est accrocheuse, mais elle simplifie beaucoup.

La première étude (2023)

Publiée dans ACS Chemical Biology, elle décrit la conception du SLU-PP-332 et ses effets sur des cellules musculaires et chez la souris.

Dans les cellules, le composé a augmenté la respiration mitochondriale maximale et l’expression de gènes cibles des ERR. Chez la souris, le muscle contenait davantage de mitochondries, d’enzymes de la respiration cellulaire et de fibres de type IIa, les fibres rapides mais endurantes.

L’endurance chez la souris

C’est le résultat le plus médiatisé : des souris sédentaires traitées ont couru nettement plus longtemps et plus loin sur tapis roulant que des souris non traitées.

Le test consistait à faire courir les souris jusqu’à l’épuisement, après une semaine de traitement, sans entraînement préalable. Les souris traitées tenaient beaucoup plus longtemps. Une autre série d’expériences a aussi rapporté une meilleure force de préhension. C’est ce résultat qui a nourri l’idée d’un composé capable de « faire travailler le muscle » sans effort.

Les gènes de l’exercice

Les chercheurs ont comparé l’activité des gènes du muscle après le composé et après une course. Une partie des gènes réagissait de la même façon.

Le gène le plus activé était DDIT4, connu pour réagir à l’exercice aérobie. D’autres gènes du même « programme » s’allumaient aussi. Ces changements étaient rapides mais transitoires : visibles quelques heures après l’administration, ils disparaissaient ensuite. C’est ce recoupement partiel, et non une équivalence complète, qui justifie le terme de « mimétique ».

• DDIT4 : gène de réponse au stress énergétique, activé par l’exercice.
• PDK4 : gène qui oriente le muscle vers l’utilisation des graisses comme carburant.
• Gènes mitochondriaux : fabrication et fonctionnement des mitochondries.

Le rôle clé d’ERRα

Pour vérifier que les effets passaient bien par ERRα, les chercheurs ont utilisé des souris privées de ce récepteur dans le muscle. Chez elles, le gain d’endurance disparaissait.

C’est un argument fort en faveur du mécanisme proposé. Dans des cellules musculaires privées d’ERRγ, en revanche, la réponse persistait. Le SLU-PP-332 agit donc probablement surtout via ERRα dans le muscle, même s’il active aussi les autres ERR. Pour comprendre ces récepteurs, voir notre guide complet du SLU-PP-332.

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La deuxième étude (2023)

Publiée dans le Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, elle s’est intéressée au métabolisme énergétique de souris traitées pendant un mois.

Les chercheurs ont observé une hausse de la dépense énergétique et de l’utilisation des graisses comme carburant, sans que les souris mangent moins ni bougent davantage. Selon les auteurs, le composé « dirait au muscle » de faire les changements observés lors d’un entraînement d’endurance. Ces résultats restent propres à la souris et à ce modèle expérimental.

Une « pilule »… injectée

Paradoxe : dans les études publiées, le SLU-PP-332 était le plus souvent injecté, pas avalé.

Les chercheurs eux-mêmes indiquent qu’une étape future serait de modifier la molécule pour qu’elle puisse être prise par voie orale. Autrement dit, la « pilule » n’existe pas encore au sens où l’entend la presse. Le devenir du composé dans l’organisme (absorption, durée de présence, élimination) n’a été mesuré que sur quelques heures chez la souris.

Peut-il remplacer l’exercice ?

Rien ne permet de le dire. L’exercice agit sur l’ensemble de l’organisme, bien au-delà des gènes activés par le SLU-PP-332 dans le muscle de souris.

Les chercheurs eux-mêmes présentent plutôt ce type de composé comme une piste pour des situations où l’exercice est difficile, et non comme un substitut au sport pour tous.

Vrai ou faux : les idées reçues

Quelques affirmations qui circulent sur les réseaux sociaux, passées au crible.

Comment lire ces résultats

Des résultats prometteurs chez la souris sont un point de départ, pas une conclusion. Beaucoup de composés prometteurs chez l’animal ne passent jamais le cap de l’humain.

• Une seule équipe principale : les réplications indépendantes manquent encore.
• Des doses de laboratoire : elles ne se transposent pas à d’autres espèces.
• Des durées courtes : quelques jours à un mois de traitement.
• Une sécurité inconnue à long terme, même si aucune toxicité évidente n’a été rapportée sur de courtes durées chez la souris.

Pour comparer avec d’autres composés du métabolisme, voir SLU-PP-332, 5-Amino-1MQ ou BAM15.

Une longue quête des « mimétiques de l’exercice »

Le SLU-PP-332 s’inscrit dans une série de composés étudiés depuis la fin des années 2000 pour activer certaines voies de l’exercice.

Les premiers « mimétiques de l’exercice » visaient d’autres cibles : la voie AMPK, capteur d’énergie de la cellule, ou le récepteur PPARδ, qui pilote lui aussi l’utilisation des graisses par le muscle. Ces travaux avaient déjà montré qu’il est possible, chez la souris, de modifier le muscle sans entraînement. Mais aucun de ces composés n’est devenu un traitement validé. Le SLU-PP-332 apporte une nouvelle cible, les ERR, avec ses propres promesses et ses propres inconnues.

Pour le MOTS-c, voir notre article le MOTS-c en recherche.

FAQ : SLU-PP-332 et exercice

Pour aller plus loin