Pourquoi les compare-t-on ?

Parce qu’ils sont tous trois étudiés en lien avec la mitochondrie, et souvent présentés ensemble dans les discussions sur le métabolisme cellulaire et le vieillissement.

La ressemblance s’arrête pourtant là. Deux d’entre eux, le MOTS-c et l’humanine, sont des molécules naturelles produites à partir de l’ADN mitochondrial : ce sont des signaux que la mitochondrie envoie au reste de la cellule. Le troisième, le SS-31, est une molécule de synthèse conçue par des chimistes pour aller se loger dans la mitochondrie elle-même et en protéger la membrane. Leur logique est donc presque opposée : les uns partent de la mitochondrie, l’autre y entre.

Le tableau comparatif

Origine, taille, masse, cible et ancienneté : les trois peptides en un coup d’œil.

Le MOTS-c

Le MOTS-c est un peptide de 16 acides aminés, découvert en 2015, qui active la voie AMPK via le cycle des folates et peut se déplacer vers le noyau en situation de stress.

Sa séquence est MRWQEMGYIFYPRKLR. Il est surtout étudié dans le muscle squelettique, où il influence l’utilisation de l’énergie, et en lien avec l’exercice : ses niveaux augmentent après un effort. Il est aussi étudié dans le vieillissement, car ses niveaux circulants semblent baisser avec l’âge.

Tout le détail est dans le guide complet du MOTS-c et MOTS-c et mitochondries.

L’humanine

L’humanine est un peptide de 24 acides aminés découvert en 2001, codé dans le gène de l’ARN ribosomique 16S. Elle est surtout étudiée pour son rôle dans la survie des cellules.

Elle a été identifiée par une équipe japonaise qui cherchait des facteurs capables de protéger des neurones en culture contre des agressions liées à la maladie d’Alzheimer. Ce point de départ explique pourquoi l’humanine reste surtout étudiée en neurobiologie. Elle agit en se fixant sur des récepteurs à la surface des cellules et en interagissant avec des protéines qui contrôlent la mort cellulaire programmée.

Les chercheurs utilisent aussi des analogues, comme le HNG, dans lequel une sérine est remplacée par une glycine : cette modification rend le peptide beaucoup plus actif dans les modèles cellulaires. Comme pour le MOTS-c, les niveaux circulants d’humanine semblent diminuer avec l’âge.

Le SS-31

Le SS-31, aussi appelé élamiprétide, est un tétrapeptide synthétique qui se concentre dans la membrane interne des mitochondries, où il se lie à la cardiolipine.

Il a été conçu par les chercheurs Hazel Szeto et Peter Schiller, d’où les lettres « SS ». Sa séquence associe des acides aminés modifiés : D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂, où Dmt désigne une tyrosine diméthylée. Ce montage lui permet de traverser les membranes et de s’accumuler dans la mitochondrie, malgré sa petite taille et ses charges positives.

Sa cible, la cardiolipine, est un lipide propre à la membrane interne des mitochondries, indispensable à l’organisation de la chaîne respiratoire. En s’y fixant, le SS-31 est étudié pour sa capacité à stabiliser cette membrane et à limiter le stress oxydant dans les modèles expérimentaux. C’est le plus avancé des trois en recherche clinique, mais dans des indications très spécifiques et encadrées.

Notre ancien article SS-31 et MOTS-c aborde aussi la complémentarité de ces deux approches.

Trois cibles dans la cellule

Les trois peptides n’agissent pas au même endroit : à la surface de la cellule pour l’humanine, dans le cytoplasme et le noyau pour le MOTS-c, dans la membrane mitochondriale pour le SS-31.

Cette différence de localisation explique pourquoi les chercheurs les étudient parfois ensemble : ils interviennent à des niveaux différents de la même grande question, celle de la santé des mitochondries.

Les SHLP, les cousins méconnus

Les SHLP (small humanin-like peptides) sont six autres peptides codés dans le gène de l’ARNr 16S, décrits en 2016. Ils restent très peu étudiés.

Leur nom vient de leur proximité avec l’humanine. Certains, comme le SHLP2, ont fait l’objet de premières études cellulaires et animales. Ils montrent que la famille des peptides dérivés des mitochondries est sans doute plus vaste qu’on ne le pensait, et que d’autres membres restent probablement à découvrir.

Les confusions fréquentes

Leur proximité thématique entraîne de nombreux raccourcis. Quelques mises au point.

Au laboratoire : ce qui change

Les trois peptides se présentent en poudre lyophilisée et se dissolvent dans l’eau, mais leurs masses très différentes changent les calculs molaires.

À masse égale, un milligramme de SS-31 contient environ trois fois plus de molécules qu’un milligramme de MOTS-c, et plus de quatre fois plus qu’un milligramme d’humanine. Pour comparer ces peptides dans une même expérience, il faut donc raisonner en concentration molaire (micromolaire) et non en mg/mL.

Vérifiez toujours la masse indiquée sur le certificat d’analyse, qui peut inclure un contre-ion. Notre calculateur de peptides aide pour les conversions, et le protocole du MOTS-c est détaillé dans le MOTS-c au laboratoire.

Lequel choisir pour un protocole ?

Le choix dépend de la question de recherche : métabolisme énergétique, survie cellulaire ou intégrité de la membrane mitochondriale.

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Trois histoires de découverte

L’humanine a été trouvée en cherchant à protéger des neurones, le SS-31 a été conçu par des chimistes, et le MOTS-c a été repéré en fouillant le génome mitochondrial.

Ces trois histoires expliquent en grande partie les axes de recherche actuels. L’humanine, découverte en 2001 au Japon dans un criblage de gènes capables de protéger des neurones en culture, est restée associée à la neurobiologie. Le SS-31 est né d’un travail de chimie médicinale mené à partir de la fin des années 1990 : ses concepteurs cherchaient un petit peptide capable de traverser les membranes et de se concentrer dans la mitochondrie, ce qui a orienté les recherches vers la fonction mitochondriale elle-même. Le MOTS-c, enfin, est issu d’une approche génomique, qui consistait à chercher systématiquement de courts cadres de lecture dans l’ADN mitochondrial ; il a donc d’emblée été étudié comme un signal métabolique.

Vérifier la qualité de chacun

Pour chaque peptide, le certificat d’analyse doit indiquer une pureté HPLC élevée et une masse mesurée conforme à la masse théorique.

• MOTS-c : masse proche de 2 174,6 g/mol ; une masse de +16 peut signaler une méthionine oxydée.
• Humanine : masse proche de 2 687 g/mol ; la cystéine peut former des dimères par oxydation.
• SS-31 : masse du peptide proche de 640 g/mol, en tenant compte du sel indiqué sur le certificat.
• Pour tous : un certificat qui correspond au lot du flacon, idéalement avec une pureté de 98 % ou plus.

Les critères détaillés pour le MOTS-c sont dans acheter du MOTS-c en France.

FAQ : MOTS-c, SS-31 et humanine

Pour aller plus loin