L’axe somatotrope en un schéma

L’hormone de croissance est contrôlée par une chaîne à trois niveaux : l’hypothalamus, l’hypophyse et le foie, reliés par des signaux qui vont dans les deux sens.

Les endocrinologues appellent cette chaîne l’axe somatotrope. L’hypothalamus, à la base du cerveau, produit la GHRH et la somatostatine. Ces deux hormones descendent vers l’hypophyse, une petite glande située juste en dessous, qui libère l’hormone de croissance (GH) dans le sang. La GH agit sur de nombreux tissus, et en particulier sur le foie, qui produit l’IGF-1. L’IGF-1 remonte ensuite freiner l’hypothalamus et l’hypophyse.

La tésamoréline intervient au niveau 2 : elle prend la place de la GHRH sur l’hypophyse.

Une sécrétion en pics

L’hormone de croissance n’est pas sécrétée en continu, mais par pulsations, plus fortes pendant le sommeil profond.

Chez l’adulte, on observe plusieurs pics par jour, séparés par des périodes où le taux est presque indétectable. Ce rythme naît de l’alternance entre GHRH et somatostatine : quand la somatostatine baisse et que la GHRH monte, un pic se produit. Ce caractère pulsatile est important, car les tissus ne réagissent pas de la même façon à une hormone qui arrive par vagues ou à une hormone présente en permanence.

Les analogues de la GHRH à durée d’action courte, comme la tésamoréline, respectent ce schéma : ils amplifient les pics sans supprimer les creux.

Le récepteur de la GHRH

Le récepteur de la GHRH (GHRH-R) est une protéine de la membrane des cellules somatotropes, de la famille des récepteurs couplés aux protéines G.

Ce récepteur traverse sept fois la membrane de la cellule. La partie extérieure reconnaît la GHRH, ou un analogue comme la tésamoréline. La reconnaissance repose surtout sur les premiers acides aminés de la séquence, ceux-là mêmes que la DPP-4 attaque : c’est pourquoi la protection de cette extrémité est si importante. Des anomalies génétiques rares de ce récepteur entraînent un défaut de croissance, ce qui a confirmé son rôle central.

Du récepteur à la libération

Le récepteur activé fait monter l’AMP cyclique, ce qui ouvre des canaux calciques et déclenche la libération de l’hormone stockée, puis stimule la fabrication de nouvelle hormone.

Ce double effet, libération immédiate et fabrication à plus long terme, distingue la GHRH et ses analogues des signaux qui ne font que vider les réserves.

Le problème de la DPP-4

La DPP-4 est une enzyme du sang qui coupe les deux premiers acides aminés de la GHRH. La GHRH naturelle est ainsi inactivée en quelques minutes.

La DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4) reconnaît les peptides qui commencent par un acide aminé suivi d’une alanine ou d’une proline. La GHRH commence justement par tyrosine-alanine. Une fois les deux premiers acides aminés retirés, le fragment restant ne peut plus activer le récepteur. Chaque analogue de la GHRH a sa propre parade.

Cette même enzyme est connue pour dégrader d’autres hormones, comme le GLP-1. C’est une illustration du rôle des modifications chimiques qui stabilisent les peptides.

La somatostatine, le frein

La somatostatine bloque la libération d’hormone de croissance, même en présence de GHRH ou de tésamoréline.

C’est une différence importante avec une administration directe d’hormone de croissance : un analogue de la GHRH reste soumis aux freins naturels de l’organisme. Quand la somatostatine est élevée, l’hypophyse ne répond presque pas. La réponse à la tésamoréline dépend donc du moment et de l’état de l’axe.

L’IGF-1 et le rétrocontrôle

L’hormone de croissance stimule la production d’IGF-1, surtout par le foie. L’IGF-1 freine ensuite l’axe, ce qui maintient un équilibre.

L’IGF-1 (insulin-like growth factor 1) est le principal relais des effets de l’hormone de croissance sur les tissus. C’est aussi l’indicateur le plus utilisé dans les études, car son taux dans le sang est stable, alors que celui de l’hormone de croissance varie énormément d’une heure à l’autre. Quand l’IGF-1 augmente, il freine à la fois la libération de GHRH et la réponse de l’hypophyse : l’axe s’autorégule. Pour en savoir plus sur cette molécule, voir notre guide de l’IGF-1 LR3, un analogue utilisé en recherche.

GHRH et ghréline : deux voies qui se complètent

La ghréline agit sur un autre récepteur de l’hypophyse et de l’hypothalamus. Associée à la GHRH, elle produit une libération d’hormone de croissance plus forte que chacune seule.

Le récepteur de la ghréline (GHS-R1a) est la cible des sécrétagogues comme l’ipamoréline. Les deux voies se renforcent mutuellement : la ghréline augmente la réponse de l’hypophyse à la GHRH et freine en partie la somatostatine. Ce phénomène, appelé synergie, explique pourquoi la recherche étudie souvent un analogue de la GHRH avec un sécrétagogue.

Cette association est détaillée dans tésamoréline et ipamoréline. Pour l’ipamoréline seule, voir son guide complet.

Étudier le mécanisme au laboratoire

Les modèles classiques sont des cellules hypophysaires en culture ou des lignées exprimant le récepteur de la GHRH, avec des mesures d’AMP cyclique et d’hormone de croissance libérée.

Avec une masse d’environ 5 136 g/mol, 1 mg de tésamoréline correspond à environ 0,195 micromole. Les calculs pratiques sont détaillés dans la tésamoréline au laboratoire.

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FAQ : le mécanisme de la tésamoréline

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